sexta-feira, 1 de fevereiro de 2019

Podemos finalmente saber o que causa a doença de Alzheimer e como pará-la

Por: Debora MacKenzie

Após décadas de decepção, podemos ter uma nova vantagem no combate à doença de Alzheimer. Evidências convincentes de que a doença é causada por uma bactéria envolvida na doença da gengiva podem ser um divisor de águas na resolução de um dos maiores mistérios da medicina e levar a tratamentos eficazes ou mesmo a uma vacina.

Como as populações envelheceram, a demência disparou para se tornar a quinta maior causa de morte em todo o mundo. A doença de Alzheimer constitui cerca de 70% desses casos , mas não sabemos o que a causa. A condição, que resulta em perda progressiva de memória e função cognitiva, geralmente mais de uma década, é devastadora tanto para quem a possui quanto para seus entes queridos.

A condição geralmente envolve o acúmulo de dois tipos de proteínas - chamadas amiloides e tau - no cérebro. Como estes estão entre os primeiros sinais físicos da doença, a principal hipótese desde 1984 é que a condição é causada pelo controle defeituoso dessas proteínas, especialmente a amilóide, que se acumula para formar placas grandes e pegajosas no cérebro.

A maior parte da pesquisa em compreensão e tratamento da doença de Alzheimer centrou-se nesta “hipótese amilóide”. Enormes somas de dinheiro foram investidas em experimentos envolvendo ratos geneticamente modificados para produzir amilóide, e no desenvolvimento de drogas que bloqueiam ou destroem proteínas amilóides, ou às vezes emaranhados degradados de tau.

Ficou claro que essa abordagem não está funcionando. Somente em 2018, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA gastaram US $ 1,9 bilhão em pesquisa de Alzheimer. Mas, de acordo com um estudo recente , a taxa de falha do desenvolvimento de medicamentos para a doença de Alzheimer foi de 99%.

Alguns começaram a questionar a hipótese amilóide . A falta de resultados foi agravada pela descoberta de que as pessoas - incluindo algumas em seus 90 anos com memórias excepcionais - podem ter placas cerebrais e emaranhados sem ter demência. Em uma revisão da pesquisa até o ano passado, Bryce Vissel, da Universidade de Tecnologia de Sydney, na Austrália, concluiu que não há dados suficientes para sugerir que “o amilóide tem um papel central ou único na doença de Alzheimer”.

“As bactérias no cérebro não são o resultado da doença de Alzheimer, mas podem ser a causa”

Em 2016, os pesquisadores descobriram que a amilóide parece funcionar como uma defesa pegajosa contra as bactérias. Eles descobriram que a proteína pode agir como um composto antimicrobiano que mata as bactérias, e quando injetam bactérias no cérebro de camundongos manipulados para produzir proteínas de Alzheimer, as placas desenvolvem células bacterianas redondas durante a noite.

Na época, a equipe disse que ainda acreditava que a própria amilóide causava os danos cerebrais da doença de Alzheimer, não das bactérias. Mas uma série de estudos subseqüentes analisou os micróbios . Bactérias foram encontradas no cérebro de pessoas que tinham Alzheimer quando estavam vivas. Mas não está claro se a bactéria causou a doença ou se foi capaz de penetrar em cérebros danificados pela doença de Alzheimer.

Várias equipes têm pesquisado Porphyromonas gingivalis, a principal bactéria envolvida na doença da gengiva , que é um fator de risco conhecido para a doença de Alzheimer. Até agora, as equipes descobriram que P. gingivalis invade e inflama as regiões do cérebro afetadas pela doença de Alzheimer; que as infecções da gengiva podem piorar os sintomas em ratos geneticamente modificados para ter Alzheimer; e que pode causar inflamação do cérebro semelhante à doença de Alzheimer, dano neural e placas amilóides em camundongos saudáveis .

Toda uma nova hipótese

"Quando a ciência converge de vários laboratórios independentes como este, é muito atraente", diz Casey Lynch, da Cortexyme, uma empresa farmacêutica de São Francisco.

Agora, pesquisadores da Cortexyme e de várias universidades relataram encontrar as duas enzimas tóxicas que P. gingivalis usa para se alimentar de tecido humano em 99 e 96% das 54 amostras de cérebro de Alzheimer tiradas do hipocampo - uma área do cérebro importante para a memória ( Science Advances , doi.org/gftvdt ). Essas enzimas degradadoras de proteínas são chamadas de gengivas e foram encontradas em níveis mais altos no tecido cerebral, que também tinham mais fragmentos de tau e, portanto, mais declínio cognitivo.

A equipe também encontrou material genético de P. gingivalis no córtex cerebral - uma região envolvida no pensamento conceitual - em todos os três cérebros de Alzheimer em que eles procuraram.

"Este é o primeiro relatório mostrando o DNA de P. gingivalis em cérebros humanos, e as articulações associadas co-localizando com placas", diz Sim Singhrao, da Universidade de Central Lancashire, no Reino Unido, que não esteve envolvido no estudo. Sua equipe descobriu anteriormente que P. gingivalis invade ativamente o cérebro de ratos com infecções de gengiva.

Quando Lynch e seus colegas analisaram amostras de cérebros de pessoas sem a doença de Alzheimer, eles perceberam que alguns tinham acumulações de P. gingivalis e proteína, mas em níveis baixos. Nós já sabemos que amilóide e tau podem se acumular no cérebro por 10 ou 20 anos antes do início dos sintomas de Alzheimer. Isso, diz a equipe, mostra que P. gingivalis não entra no cérebro como resultado da doença de Alzheimer - mas pode ser a causa.

Quando a equipe deu a doença da gengiva P. gingivalis a camundongos, ela levou a infecção cerebral, produção de amilóide, emaranhados de proteína tau e danos neurais nas regiões e nervos normalmente afetados pela doença de Alzheimer. Isso sugere causalidade, diz Lynch.

Ela acrescenta que P. gingivalis preenche um conjunto atualizado de critérios para atribuir uma doença a um patógeno em particular. Essas condições são denominadas postulados de Koch, depois de Robert Koch, um dos fundadores da teoria dos germes da doença.

"O estudo aborda a maioria dos postulados de Koch", diz Robert Genco, da Universidade de Buffalo, Nova York. “Estudos futuros precisam estar em humanos para serem convincentes”.

Não sabemos como P. gingivalis penetra no cérebro, mas existem rotas plausíveis que podem ser tomadas. Sua boca normalmente hospeda uma comunidade diversa e relativamente estável de bactérias, mas quando a placa dentária se constrói sob a borda de suas gengivas, ela pode formar bolsas inflamadas nas quais P. gingivalis pode prosperar e liberar toxinas.

Essa inflamação pode levar a periodontite crônica e perda de dentes , e alguns estudos mostraram que pessoas com menos dentes têm maior probabilidade de ter demência . A inflamação e as toxinas causadas por P. gingivalis danificam o revestimento da boca, o que pode possibilitar a entrada de bactérias orais na corrente sanguínea e outros órgãos. Mesmo se você não tem doença nas gengivas, os danos transitórios à sua boca ao comer ou escovar os dentes podem deixar as bactérias da boca entrarem no seu sangue, diz Lynch.

A barreira hematoencefálica deve proteger seu cérebro dos micróbios, mas P. gingivalis pode invadir os glóbulos brancos e as células que revestem os vasos sanguíneos, de modo que pode atravessá-lo dessa maneira. Pode também invadir os nervos cranianos perto da boca, depois se espalhar de célula para célula em direção ao cérebro por um período de anos.

"É por isso que anos de esforços para tratar a doença de Alzheimer tiveram poucos resultados"
Quanto à forma como P. gingivalis pode causar demência depois de chegar ao cérebro, existem duas possibilidades claras. Pode desencadear a liberação de amilóide, o método do cérebro de tentar conter a infecção, e isso pode matar neurônios.

Ou P. gengivalis pode danificar diretamente o cérebro. Nós já sabemos que a doença de Alzheimer envolve inflamação, uma resposta imune excessiva que acaba matando os neurônios em vez de protegê-los. P. gingivalis é conhecido por causar inflamação no tecido da gengiva, e também pode fazê-lo no cérebro.

Em resposta às novas descobertas, David Reynolds, da organização de caridade Alzheimer's UK, disse duvidar que P. gingivalis cause a doença de Alzheimer, por causa das evidências que mostram que os genes de uma pessoa desempenham um papel crucial na doença. "Fortes evidências genéticas indicam que outros fatores além de infecções bacterianas são centrais para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, por isso essas novas descobertas precisam ser tomadas no contexto desta pesquisa existente", disse ele em um comunicado.

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Mas uma hipótese bacteriana para a doença de Alzheimer não entra em conflito com a evidência genética. A propensão do corpo humano para a inflamação pode variar de acordo com as variações genéticas que afetam o nosso sistema imunológico, e isso pode influenciar a quantidade de danos causados ​​por P. gingivalis em um cérebro.

O maior fator de risco genético para a doença de Alzheimer é uma variante do gene que produz a proteína imune da ApoE. No ano passado, uma equipe na Suécia descobriu que as gengivas liberadas por P. gingivalis quebram a proteína ApoE em fragmentos, clivando-a no local de um aminoácido específico dentro da proteína e que esses fragmentos podem prejudicar os nervos. A variante ApoE4 desta proteína contém mais deste aminoácido, sugerindo que a razão pela qual as pessoas que fazem esta variante estão em maior risco de desenvolver Alzheimer pode ser porque os níveis prejudiciais de fragmentos de proteína ApoE se acumulam mais rapidamente em seus cérebros do que naqueles de outras pessoas.

Esperança para tratamentos

A velocidade com que o dano se acumula é um fator-chave na doença. Embora muitas pessoas tenham P. gingivalis em suas bocas, apenas algumas desenvolvem a doença de Alzheimer. Porque pode ser décadas antes que os sintomas de Alzheimer apareçam, se uma pessoa desenvolve a condição pode chegar a quanto dano ocorre antes que eles morram de outras causas.

"Alzheimer atinge pessoas que acumulam gingipains e danos no cérebro rápido o suficiente para desenvolver sintomas durante suas vidas", diz Lynch. Ela diz que as descobertas de sua equipe são uma "hipótese universal da patogênese", explicando totalmente as causas da doença de Alzheimer.

Mas Vissel adverte que a doença de Alzheimer é uma doença complexa. “É improvável que a resposta seja uma causa para todos. Precisamos manter os olhos abertos.

No entanto, o novo estudo é "muito emocionante", diz ele. "A doença de Alzheimer é tão comum em pessoas em idade avançada que eu acho que só pode ser alguma propriedade intrínseca do cérebro ou uma infecção".

Se esta nova hipótese da doença de Alzheimer é confirmada, a boa notícia é que poderia levar a tratamentos eficazes para a doença. Embora haja muito que você possa fazer para reduzir o risco de doenças nas gengivas, a Cortexyme espera que ele possa interromper ou mesmo reverter a doença de Alzheimer usando moléculas que desenvolveu para bloquear as gengivas. A empresa descobriu que a administração de alguns deles a camundongos com infecções por P. gingivalis reduziu a infecção cerebral, interrompeu a produção de amilóide, diminuiu a inflamação cerebral e até mesmo resgatou neurônios danificados. "Isso fornece esperança de tratar ou prevenir a doença de Alzheimer um dia", diz Singhrao.

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A Cortexyme informou no ano passado que o melhor de seus bloqueadores da gengiva havia passado nos testes iniciais de segurança em pessoas e entrou no cérebro. Também pareceu melhorar os sintomas em participantes com doença de Alzheimer. A empresa vai lançar um teste maior no final deste ano.

A empresa também planeja testar a droga contra a doença da gengiva em si. Esforços para combater isso levaram uma equipe em Melbourne a desenvolver uma vacina para P. gingivalis que iniciou testes em 2018 . Uma vacina para a doença da gengiva seria bem-vinda - e se também parar o mal de Alzheimer, o impacto poderia ser enorme.

É cedo para essa nova hipótese, e se a busca de drogas destruidoras de amilóide nas últimas décadas nos ensinou alguma coisa, diz Vissel, é que uma doença complexa pode não ter um mecanismo simples. Mesmo se P. gingivalis for confirmado como causa da doença de Alzheimer, ainda não sabemos se será a única causa ou um dos vários fatores que contribuem para a doença.

"Este trabalho é muito importante", diz George Perry, da Universidade do Texas em San Antonio. "A visão de que os patógenos podem ser um dos vários caminhos que levam à doença de Alzheimer se encaixa com meus pensamentos atuais de amiloide e tau sendo respostas cerebrais críticas à lesão, em vez dos iniciadores".

Isso, diz ele, é o motivo pelo qual anos de esforços para tratar a doença de Alzheimer pela remoção dessas proteínas têm poucos resultados: são sintomas da doença, não sua causa. "Este é mais um ponto de virada no entendimento de que infecções e inflamações podem estar no coração da doença de Alzheimer".

O que é a doença de Alzheimer?

Existem muitos tipos e causas de demência, mas a doença de Alzheimer é a forma mais comum, representando entre 60 e 70 por cento de todos os casos.

Os primeiros sintomas comuns da doença de Alzheimer incluem perda de memória a curto prazo, apatia e humor deprimido, mas esses sintomas são vistos como parte do envelhecimento normal, dificultando o diagnóstico precoce.

Os médicos diagnosticam a doença de Alzheimer com base em exames médicos, história do paciente e testes cognitivos, e podem usar imagens para descartar outras formas de demência. No entanto, um diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer só é possível após a morte, quando o exame do tecido cerebral pode revelar se uma pessoa tinha os depósitos de proteína amiloide e tau (ver notícia principal) que são característicos da doença.

A grande maioria das pessoas com doença de Alzheimer é diagnosticada com a doença após os 65 anos de idade, mas aglomerados de proteína amilóide podem começar a se acumular no cérebro cerca de 15 ou 20 anos antes que os sintomas apareçam. Há muito tempo esperávamos testes diagnósticos que pudessem determinar se alguém tem a doença de Alzheimer antes da morte e identificar a doença antes que um dano cerebral extenso tenha ocorrido. Donna Lu

Bactérias ruins e outros micróbios

Pode parecer surpreendente que uma bactéria da boca tenha sido implicada na doença de Alzheimer (ver matéria principal). Mas não seria a primeira vez que uma doença teria uma origem infecciosa inesperada.

O caso icônico é úlceras de estômago, que se pensava serem causadas por estresse ou excesso de ácido, e tratadas com medicamentos para baixar o ácido. Em seguida, o médico australiano Barry Marshall mostrou que uma bactéria do estômago chamada Helicobacter pylori estava por trás deles, um feito que lhe rendeu um prêmio Nobel.

A bactéria Streptococcus , causadora de amigdalite e estreptococo, é suspeita de desencadear transtorno obsessivo-compulsivo em crianças. O pensamento é que o ataque do sistema imunológico às bactérias reage de forma cruzada com certas proteínas humanas, causando um ataque auto-imune contra o próprio tecido cerebral da pessoa.

Bactérias não são as únicas sob suspeita. Há indícios de que um vírus está por trás de alguns casos de obesidade. E um estudo descobriu que as pessoas com anticorpos para um parasita cerebral unicelular chamado Toxoplasma gondii , que é disseminado nas fezes dos gatos, têm maior probabilidade de desenvolver esquizofrenia. Algumas pessoas pensam que até um terço dos casos pode ser causado por infecção por T. gondii .

Mas nem todos os links supostamente dão frutos. Vinte anos atrás, houve grande entusiasmo quando uma bactéria que pode causar infecções pulmonares por pneumonia foi encontrada nas placas dos vasos sanguíneos que causam doenças cardíacas. Mas dar antibióticos às pessoas para matar esse bug não ajudou a reduzir os ataques cardíacos. Clare Wilson